5-HT(5-Hydroxytryptamine) 약물의 약리작용

5-Hydroxytryptamine(5-HT)과 도파민(Dopamine)은 biogenic amine neurotransmitter이자 monoamine transmitter로서 공통적으로 한 개의 아미노기가 방향족고리(aromatic ring)에 두 개의 탄소사슬로 연결되어 있다. Tryptophan이나 tyrosine과 같은 방향족 아미노산으로부터 홥성되어진다.

5-HT와 도파민 모두 중추신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 담당하고 있을 뿐 아니라 말초에서도 수용체가 분포하고 있어 중요한 생리적 기능을 담당하고 있다. 5-HT와 도파민 모두 합성과 대사 과정에서 AADC(L-aromatic amino acid ecarboxylase)와 MAO(monoamine oxidase)가 공통으로 작용한다. 많은 5-HT성 약물과 도파민성 약물들의 작용 수용체가 상호 간에 겹치고, 특히 항정신병약물과 같은 경우는 5-HT와 도파민 수용체간 작용 균형이 치료 효과와 연관이 있는 것으로 여겨지고 있어 새로운 약물 개발에 중요한 고려사항이 되고 있다. 5-HT와 도파민의 중추신경계 역할은 아직까지 정확히 알려지지 않은 것들이 많으며, 약리학적 효과에 대한 정확한 분석은 이들의 기능에 대한 이해를 한층 더 깊게 해 줄 것으로 기대되고 있다.

5-HT

5-HT는 처음에는 위장관 및 심혈관 평활근의 조절물질 및 혈소판 기능 조절물질로 발견되었으나 이후 중추신경계의 중요한 신경전달물질로 작용함이 밝혀졌다.

5-HT 는 enteramine(위장관에서 발견된 amine) 및 세로토닌(serotoin; 혈액의 혈소판에서 유리되는 혈관 수축 물질) 이라고도 불린다. 

5-HT는 다양한 작용을 나타내며 이는 5-HT수용체의 다양함에서 비롯된다. 그동안 5-HT의 생리적 역할을 규명하고자 많은 학자들이 노력하였으나 아직도 밝혀져야 할 부분이 많다.  5-HT도 히스타민처럼 식물이나 동물계의 여러 장기에 널리 부포하고 있고 벌, 거미, 뱀의 독에도 존재한다. 사람에 있어서는 5-HT의 90% 이상이 위장관의 장크롬친화세포에 존재하고 있으며, 나머지는 혈소판이나 중추신경에 분포되어 있다.

혈소판에서는 5-HT가 합성되지 아니하고 장관을 통과하는 혈류 중의 5-HT가 혈소판 내로 능동적인 운반에 의하여 섭취, 저장된다.

 

약리작용

혈소판

  혈소판은 5-HT를 합성하지 않고 혈액으로부터 능동적 운반기전에 의하여 5-HT를 섭취하여 과립 내에 저장한다. 5-HT는 생체 내에서는 지혈과 혈관의 수축과 이완에 관여한다. 혈관 손상 부위에는 혈소판 응집이 일어난다. 이 때 혈소판으로부터 ADP, thrombin, thromboxane A2 등과 함께 5-HT가 유리된다. 혈소판 막에는 5-HT2A 수용체가 있으며 5-HT와 반응하면 약한 응집을 일으키고 교원질에 노출되면 반응이 증강되어 응고가 촉진된다. 

  혈관 내피세포는 5-HT와 반응하여 내피세포 이완인자(EDRF, =NO)를 유리하여 혈관 수축을 방지한다.

  만일 혈관 내벽의 손상으로 평활근이 혈액에 노출되면 5-HT는 혈관 수축을 일으키고 지혈을 일으킨다.

 

  동맥경화증이 발생하여 내피세포가 파괴되면 EDRF의 생성이 중지되고 혈전이 생긴다. 이때 5-HT는 혈전 생성을 증강시킨다. 이런 현상은 Raynaud 현상이나 관상동맥 경련을 일으키는 원인이 되기도 한다.

 

심혈관계

  심근에 있어서도 5-HT는 심근 수축과 심박수를 증가시킨다. 그러나 동시에 구심성 신경말단의 압력수용체와 화학수용체에 존재하는 5-HT수용체가 자극받으면 심근 수축과 심박수를 감소시키는 방향으로 작용한다. 매우 복잡하다.

위장관

  점막의 장크롬친화세포는 체내 대부분의 5-HT를 생성하고 저장부위로서의 역할을 하며 혈중 5-HT의 근원이 된다. 장크롬친화세포는 위장관, 특히 십이지장 점막에 풍부하며 5-HT 이외에도 substance P와 motilin 등의 펩타이드를 함유하고 있다. 이 세포가 기계적 자극(팽창)이나 부교감신경계의 자극을 받으면 5-HT가 분비되어 장운동을 조절한다.

  5-HT는 평활근 세포에 직접 작용하거나 장 신경절 또는 신경말단에 작용하여 수축을 일으킨다. 장에서는 acetylcholine, norepinephrine 또는 낮은 pH에 반응하여 5-HT의 유리가 조절되고 이는 연동운동을 유발한다.

  5-HT가 대량분비되는 carcinoid 종양 환자에서 볼 수 있는 설사, 기관지 수축, 부종, 홍조 등의 복잡한 증상은 5-HT 뿐 아니라 substance P와 kinin 등이 복합적으로 작용한 결과이다.

중추신경

  수면, 인식, 감각, 운동, 체온 조절, 통각, 식욕, 성욕, 호르몬 분비 등 많은 뇌 기능이 5-HT에 의하여 영향을 받는다. 뇌 조직에는 대부분의 5-HT수용체 아형이 분포되어 있다. 5-HT 신경의 세포체는 뇌간의 솔기핵에 위치하고 뇌와 척수로 돌출하고 있다. 5-HT성 신경말단에서 L-tryptophan으로부터 5-HT가 합성된다. 솔기세포의 체수상부 5-HT1A 수용체는 G 단백질과 직접 결합하여 K+ 전도를 증가시키고 막의 과다분극을 일으키는 방식으로 자가수용체의 역할을 한다.

  전전두엽 피질, 측핵 및 안면운동핵 같은 부위에서는 5-HT2A 수용체에 의하여 천천히 탈분극이 일어나서 Ca2+-활성 막전류가 증가하고 신경 흥분성이 증가되고 glutamate와 같은 흥분성 신호에 대한 반응이 항진된다.

  수면과 각성의 조절 기전에도 5-HT가 관여한다. 실험적으로 중추신경내 5-HT함량을 고갈시키면 불면증이 유발되고 5-HT의 전구물질인 5-hydroxytryptophan을 투여하면 불면증이 없어진다.

  한편, 5-HT는 사람이나 동물에서 공격성과 충동성 조절과 관련되어 있는 것으로 알려졌다. 5-HT1B를 없앤 생쥐에서 공격성이 증가되는 것을 관찰할 수 있다. 5-HT1A 수용체 효현제인 buspirone은 임상에서 항불안제로 사용된다. 그러나 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3 수용체는 오히려 불안을 유발하는 작용을 한다.

내분비 및 대사

  시상하부에 있는 5-HT 수용체들은 에너지 대사와 포도당 대사 균형에 중요한 역할을 한다. 따라서 5-HT 수용체를 약리학적으로 조절함으로써 비만 및 당뇨병을 치료하고자 하는 연구가 시도되고 있다. 동물실험 결과 체온 조절에서도 시상하부의 5-HT 수용체의 중요성이 보고되었다. 

  시상하부 외에도 유선의 발달과 간의 재생에서 5-HT 수용체 기능이 중요한 것으로 알려지고 있다.

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5-HT 의 아수용체마다 기능이 반대되는 경우가 많아서 어렵다!