소화기계 약물, H+ 펌프 억제제

  위장계 치료약물 가운데에는 전적으로 위장계에만 작용하는 약물도 있으나, 각 약물의 고유작용을 이용하여 위장계 질환 치료에 응용하는 약물도 많다. 예를 들면, H.pylori 등의 세균감염에는 항균제를 사용하며, 여러 소화계 암질환에는 항암제를 사용한다.

  또한 소화계 장기의 기능성질환에 있어서도 항콜린성 약물은 위산분비 억제 및 위장경련 억제에 쓰이며 콜린성 약물은 장운동 촉진을 위해 쓰인다. 이외에도 중추신경계 약물인 phenothiazine계 약물은 진토제(antiemetic)로 쓰이며 아편유사 약물은 장운동 억제 작용을 이용하여 지사제(antidiarrheal)로 쓰이고 있다.

  생체기능은 정서상태(emotional state)에 의하여 지대한 영향을 받는다. 그 중에서도 특히 위장계 질환 대부분(소화성 궤양, 궤양성 대장염, 변비, 과민성 대장증상 등)이 기본적으로는 정서장애로 인하여 나타날 수 있다. 그 뿐 아니라 일반적으로 위장계 증상이 있는 경우 이로 인해 정서적인 불안이 다시 초래되므로 위장계 질환은 악순환을 계속하는 경우가 많다. 일부 위장계 약물은 다른 약물에 비해 대체로 큰 부작용 없이 쓸 수 있다.

  그러므로 의사의 처방에 의해 쓰는 경우보다 오히려 환자 자신이 선택하여 복용하는 경우가 많고 때로는 남용되고 있기도 하다. 따라서 만성 위장계질환 환자의 경우 정서장애의 동반여부에 주의를 기울이고 약물치료에 있어 이에 대한 고려가 필요하다.

 

소화성궤양 및 위산분비 과다로 인한 소화기질환 약물

  소화성궤양(peptic ulcer)이란 위 또는 십이지장에 점막 손상이 발생하여 점막하층 이상의 조직 결손이 생긴 경우를 말한다. 위 및 십이지장 점막은 정상적으로 점액층에 의해 위산 자극으로부터 보호되고 있다. 점막상피는 계속적으로 교체되므로 작은 상처는 곧바로 아물게 된다.

  소화성 궤양은 산-펩신(acid-pepsin) 분비와 점막 저항성 사이의 불균형에 의해 발생된다. 소화성궤양은 최근 점차 감소하는 추세이나 아직도 소화기질환 중 임상에서 흔히 보는 중요한 질환이다. 특히 임상에서 흔히 사용하는 aspirin, indomethacin, phenylbutazone 등의 비스테로이드성 항염증약물(NSAID), 부신피질호르몬제제, reserpine, xanthine 등이 궤양 유발을 촉진한다. 근래 Helicobacter pylori감염이 소화성궤양의 중요한 병인인자로 밝혀져 궤양의 예방 및 치료에 새로운 접근이 이루어지고 있다.

  소화성궤양 치료약물로는 위산을 중화하는 제산제가 오랫동안 쓰여왔다. 이후 위산분비 기전이 규명됨에 따라 위산분비를 억제하는 H2 수용체 봉쇄 약물 등이 사용되었으며 근래에는 H+-K+-ATPase(H+펌프) 억제 약물이 주로 쓰이고 있다. 그 외 점막의 방어 기전을 증강하는 세포보호 약물과 H.pylori에 대한 항균요법도 쓰이고 있다.

  위산으로 인한 점막조직 자극은 소화성궤양 뿐 아니라 위염, 역류성식도염(GERD, Gastroesophagel Reflux Disease), 소화불량(Dyspepsia)과 관련이 있다.

 

위산분비기전

  위산분비는 부교감신경계(Acetylcholine), Histamine 및 유문부 호르몬(gastrin)에 의해 조절된다. 위벽세포에는 이들 분비 조절물질에 대한 각각의 수용체 즉 M3, H2 및 CCK2 수용체가 존재한다.

  Gastrin은 호르몬성(체액성) 위상분비를 매개하며 음식 섭취 후 소화산물에 의해 유문부 G세포에서 유리되는 강력한 위산분비 촉진 호르몬으로서 위벽세포의 CCK2 수용체에 작용한다.

  Somatostatin은 위액 pH가 3.0 이하가 되면 유문부 D세포에서 유리되는 호르몬으로 G세포의 gastrin 분비를 억제하고, 직접 위벽세포에 작용하여 위산분비를 억제한다.

 

  위 기저부에 있는 enterochromaffin-like cell(ECL)은 위장에서 histamine을 분비하며 위벽세포와 인접하여 있다. ECL 세포에서 유리되는 histamine은 위벽세포 H2 수용체에 작용하여 위산을 분비시킨다. ECL 세포에는 CCK2 수용체와 M1 수용체가 있으며 gastrin과 acetylcholine은 각각 이들 수용체에 작용하여 ECL 세포로부터 histamine을 유리시킨다.

  Gastrin과 acetylcholine은 위벽세포에 있는 고유 수용체에 직접 작용하여 위산분비를 촉진시키며 간접적으로도 ECL 세포에서 histamine을 유리시켜 위산을 분비시킨다. 따라서 H2 수용체를 봉쇄하면 histamine의 작용뿐 아니라 gastrin과 acetylcholine의 작용도 상당 부분 봉쇄된다.

  위벽세포 내강막에서 최종적으로 위산을 분비하는 세포막수송체는 H+펌프로서 ATP를 소모하며 세포안의 H+과 세포 밖의 K+를 교환하므로 H+, K+-ATPase라고도 불린다. H+ 펌프는 벽세포와 분비세관의 pH를 각각 7.3과 0.8이 될 정도로 100만배 이상의 H+ 이온농도 차이를 만든다.

  위벽세포와 위 상피세포에는 프로스타글란딘 EP3 수용체도 존재하며 생체에서 생성되는 PGE2와 PGI2의 작용을 받는다. 프로스타글란딘 EP3 수용체는 위벽세포에서 위산분비를 억제하며 위 상피세포에서 점액과 중탄산이온(HCO3-) 분비를 촉진한다. 점액과 HCO3- 는 위점막을 보호하고 위산을 중화시켜 강한 산성인 위액으로부터 식도와 위점막 손상을 막는 생리적 방어기전으로 작용한다. Aspirin같은 비스테로이드성 항염증약물은 prostaglandin 생성을 억제하므로 위점막 손상을 일으킨다.

 

H+ 펌프 억제제 - Omeprazole, Iansoprazole, rebeprazole 및 pantoprazole

H+ 펌프억제제는 위벽세포에서 위산을 분비하는 H+,K+-ATPase를 직접적으로 억제하는 약물로 강력한 위산분비 억제작용을 갖는다.

H+,K+-ATPase는 Na+,K+-ATPase와는 달리 digitals계 약물에 의해서는 억제되지 않는다. 현재 H+ 펌프억제제로는 omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazol, rabeprazole 및 pantoprazole이 쓰이고 있다.

Omeprazole은 R- 및 S-이성체에 혼합된 racemic 형이며 esomeprazole은 omeprazole의 S-이성체이다. 

  이들 약물은 전구약물(prodrug)로서 약염기이며 그 자체는 H+ 펌프억제 작용이 없다. pH 5 이하에서 양이온인 sulfenic acid와 sulfenamide로 변화되며 sulfenamide가 H+ 펌프의 -SH기와 공유결합을 하면 H+ 펌프는 억제된다. 그러므로 H+ 펌프 억제제는 pH가 중성인 소장에서 흡수된 후 산을 분비하고 있는 벽 세포의 분비세관(secretory canaliculi)에 확산되어 축적된다. 따라서 다른 조직세포에는 거의 작용을 나타내지 않는다.

  H+ 펌프억제제는 용량의존성으로 위산분비를 억압하며 충분한 용량을 투여할 경우 80~95%까지 위산분비가 억압된다. 이 약물은 H+ 펌프와 불가역적인 공유결합을 하므로 위산분비 억제효과가 오래 지속된다. 그러나 혈중 H+ 펌프억제제의 반감기는 0.5~2시간으로 짧다. H+ 펌프는 벽세포에서 파괴와 재생이 계속하여 일어나며 H+ 펌프의 반감기는 흰쥐의 경우 48시간 정도이다. 모든 H+ 펌프가 억제제와 공유결합할 경우 24시간 정도 지나면 위산분비기능이 회복되기 시작하나 정상화되는 데는 H+ 펌프가 완전히 재생되어야 하므로 약 4~5일이 걸린다. 하루 한 번 복용할 경우 H+ 펌프의 70% 정도가 지속적으로 억제되는 데는 2~5일이 걸린다.

  Pantoprazole 80mg을 정맥주사하면 1시간 내에 80~90%가 억제되어 21시간 지속된다. H+ 펌프는 벽세포의 apical membrane에 주로 아침식사와 함께 삽입되므로, 첫 번째 식사 30분에서 1시간 전에 H+ 펌프 억제제를 복용하여야 한다. 더 강한 효과를 기대하는 경우에는 저녁 식전에 추가로 복용한다.

약동학

Omeprazole은 경구투여로 소화관에서 잘 흡수되나 용량 및 위액 pH에 따라 생체이용률은 차이가 나며 반복투여시 생체이용률은 70% 정도이다. H+ 펌프억제제는 위산에 의해 이온화되면 거의 흡수되지 않으므로 구강 및 위내에서 파괴되지 않고 소장에서 흡수되도록 장피과립 캡슐제 또는 장피정제로 만들어져 있다. 그러므로 이들 약물은 씹어 먹거나 가루로 만들어 먹지 않아야 한다. H+ 펌프 억제제는 혈장단백질과 95% 이상 결합하고 간에서 CYTP2C19 및 CYP3A4에 의해 대사되어 소변으로 배설되며 혈장 반감기는 1~2시간이다. Lansoprazole 의 생체이용률은 80%이고 반감기는 90분이다.

부작용

부작용은 적게 나타나며 구역질, 복통, 변비, 위창자내공기참, 설사 등이 보고되고 있다. 처음에는 유전자 독성이 제기되기도 하였으나 현재로서는 안전하다고 증명되어 있다. 장기간 사용시 다음의 부작용이 나타날 수 있다.

1. 영양분 결핍 : 위산분비가 장기간 결핍되면 철, 칼슘, 마그네슘, 비타민 B12의 흡수가 저해된다.
2. 소화관계 증상 : H+ 펌프억제제 사용은 Clostridium difficile 감염의 위험도를 증가시킬 수 있다. 또한 장기간의 H+ 펌프억제제 사용은 위장관내 양성 폴립을 유발할 수 있으나 악성종양을 유발하지는 않는다.
3. Omeprazole은 CYP2C19에 의해 대사되는 약제와 상호작용하여 타약제의 효과를 감소시킬 수 있다.

이상의 부작용 때문에 일반적으로 2주 사용하는 것을 1년 3회 이내로 할 것으로 권장하고 있다.

임상응용

다음 질환의 치료에 사용된다.

1. 소화불량
2. 소화성 궤양
3. H.pylori 제균치료의 보조제
4. 역류성 식도염(GERD)
5. 호산성식도염
6. 스트레스성 위염 및 궤양의 예방
7. Zollinger-Ellison증후군 및 가스트린 종양
8. 비스테로이드성 항염증약물(NSAID)로 인한 위궤양 예방